次伐楚，白起率数万秦军从武关方向大举攻楚。当时楚顷襄王“恃其国大，不恤其政”，国中上下离心，守备虚弱。白起决意死战，很快深入楚国腹地，先夺取邓（今湖北襄樊北），逼近楚国郢都北面的战略要地鄢（今湖北宜城东南）。鄢是楚的别都，也是郢都（今湖北江陵西北）的门户，势在必保。楚顷襄王增派楚军主力拼死守城。白起采取引水灌城的办法，在鄢城西筑起堵水的堨，引西山长谷水（即蛮水，亦称鄢水）入长渠（后世又称白起渠），把水从城西灌向城东。楚国军民溺死数十万人，楚军主力受到惨重损失，鄢城也随之陷落。白起又率军转向西南，攻取了位于郢都上游的西陵（即夷陵，今湖北宜昌南），截断了郢都与巫郡的联系。

秦昭襄王二十九年（前278年），秦军穿插到楚军背后，大破楚军，攻占楚国郢都，下令放火焚烧了在西陵的楚先王陵墓，以打击楚国的军心士气。随后乘胜向东进兵至竟陵（今湖北潜江西北）、安陆（今湖北安陆南），南攻到洞庭湖及其以南地，楚军溃不成军，相继退却到城阳（即成阳，今河南息县西北）、陈（今河南淮阳）。秦国以郢为南郡，封白起为武安君（能抚养军士，战必克，得百姓安集，故号“武安”），白起名震天下。

秦昭襄王三十年（前277年），白起与蜀中郡守张若率军攻占了巫郡及江南地区，在此设立黔中郡。

秦昭襄王三十四年（前273年），赵、魏合攻韩国北面的重镇华阳（今河南新郑北），韩国向秦求救，昭襄王便派白起、魏冉和客卿胡阳率军救援韩国。秦军采取出其不意、攻其不备的战术，以平均每日急行百里的行军速度进行长途奔袭，突然出现在华阳的战场上，赵、魏联军措手不及，遭遇大败，掳获赵、魏等国大将，斩首十三万，魏将芒卯败逃。又与领兵来援的赵将贾偃交战，溺毙赵卒二万人。最终魏国被迫献南阳与秦国求和。

秦昭襄王四十三年（前264年），白起攻打韩国汾水之畔的陉城（今山西曲沃东北），攻陷五城（一作九城），斩首五万。

秦昭襄王四十四年（前263年），白起攻占韩国位于太行山南的南阳地（今太行山南与黄河之间地），目的在于截断韩上党郡与其南半部的联系，夺取上党。

秦昭襄王四十五年（前262年），白起攻占韩国野王（今河南沁阳），上党通往都城的道路被绝断。韩桓惠王命上党郡守冯亭把上党郡献给秦国，以求秦国息兵。冯亭不愿降秦，便遣使投降赵国。赵孝成王根据平原君赵胜等人的计谋，封冯亭为华阳君，派平原君去上党接收土地，同时派大将廉颇率军驻守长平（今山西高平西北），以防备秦军来攻。

赵国接受上党，为秦赵两国的长平之战点燃了导火索。秦昭襄王四十七年（前260年），秦国大将王龁攻韩，夺取上党，然后攻赵。此时，廉颇在长平布置了三道防线：第一道是空仓岭防线，第二道是丹河防线，第三道防线是百里石长城。三道防线东西数十里，星罗棋布，互相连接。

秦军与赵军的第一次遭遇战，发生在第一道防线以西的山谷。混战中，秦军斩杀赵国前锋，突破空仓岭，攻占赵军前线重镇光狼城。赵军于空仓岭陷落后，似乎曾作过加固南北两翼以钳制深入之敌的努力，结果没有成功，终于空仓岭南北几十里防线西垒壁（一作西长垒）完全陷落。

秦军攻势锐不可当，赵军连战不利，损失很大。廉颇重新分析敌我态势，在看到地形因素不利于赵军，而秦国补给线远比赵军漫长，后勤保障比赵国困难，决心放弃不易防守的丹河西岸阵地，全军收缩至丹河以东第二道防线，构筑壁垒，决心以逸待劳，以图挫动秦军锐气，坚守待变。从坚守的战术目的来看，廉颇是成功的，秦军无论怎么攻打都突破不了丹河防线，秦赵两军形成对峙局面。

战争持续了三年，秦军损兵折将。《战国策·齐策二》载：“秦攻赵长平，赵无以食，请粟于齐而齐不听。”战略相持赵国无法继续支撑下去，赵国的粮食产量只有秦国的三分之一，战争相持三年，二十万大军的巨额消耗使得赵国经济实力不济的弱点完全暴露，更急于结束战争。加之阏与之战，赵奢大败秦军，使得赵国心存侥幸心理，如果集中兵力决一死战，或许秦国并不是不能战胜，所以改变了坚守的策略，用赵括替换了廉颇。

赵国更换主将对抗秦军的同时，秦昭襄王也秘密派遣白起为上将军，奔赴前线领军。白起面对轻敌的对手，决定采取后退诱敌，分割围歼的战法。他命前沿部队担任诱敌任务，在赵军进攻时，佯败后撤，将赵军吸引进秦军主力构